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171° workshop internazionale ENMC: standard di cura e trattamento della distrofia
muscolare facio-scapolo-omerale

Introduzione
Dal 15 al 17 gennaio a Narden (Olanda) si è tenuto un incontro tra 24 esperti provenienti da 8 Paesi
per discutere gli standard di cura e trattamento dei pazienti con FSHD. Le raccomandazioni che ne
sono derivate sono state formulate sulla base di prove scientifiche, quando fossero disponibili, e delle
opinioni degli esperti. Durante il workshop sono state anche identificate le aree in cui sono necessari
nuovi sforzi di ricerca.

Diagnosi
2.1 Diagnosi clinica
La distrofia muscolare facio-scapolo-omerale è una malattia a trasmissione autosomico dominante
con un’elevata frequenza di mutazioni (de novo). Tale forma di distrofia può essere sospettata in
pazienti che presentano interessamento selettivo della muscolatura faciale e del cingolo scapolare in
assenza, di regola, di coinvolgimento dei muscoli masticatori, linguali ed extraoculari. A supportare
maggiormente la diagnosi vi è l’interessamento principalmente asimmetrico della muscolatura faciale
e scapolare così come la debolezza della muscolatura addominale. Nell’infanzia e in giovane età si
possono associare vasculopatia retinica e perdita d’udito. Una volta posto il sospetto, la diagnosi di
FSHD può essere confermata con un test genetico altamente sensibile e specifico. E’ importante
ricordare come la tipica presentazione di questa patologia, l’associazione di debolezza scapolare e
faciale, può essere presente anche in altre malattie muscolari.

2.2 Diagnosi genetica
La maggior parte dei pazienti con FSHD (>95%) ha una delezione parziale di una sequenza costituita
da una serie di ripetute D4Z4 su uno dei cromosomi 4. In tale sequenza nella popolazione generale è
presente un numero di ripetizioni compreso tra undici e cento. I pazienti con FSHD sono invece
portatori di un numero di unità ripetute D4Z4 compreso tra uno e dieci. Per causare la malattia questa
contrazione delle ripetizioni deve trovarsi su un cromosoma 4qa mentre una simile contrazione della
ripetizione sul cromosoma 10 o sul cromosoma 4qb non causa l’FSHD.
La conferma genetica viene condotta di routine sul DNA estratto dai linfociti ematici attraverso
tecniche di Southern blotting e ibridizazione per stabilire il numero delle ripetizioni su 4q35 e spesso
per determinare anche il tipo di allele 4q (A/B). In individui non affetti questa metodica evidenzierà
due alleli 4q35 di dimensioni >40kb in seguito alla digestione del DNA tramite l’enzima EcoRI. In
individui con FSHD uno dei due alleli 4q35 sarà compreso tra 10 e 38kb. L’intervallo tra 40 e 50 kb è
generalmente considerato non conclusivo. Quando il test viene eseguito su pazienti che soddisfano i
criteri clinici dell’ FSHD, il test genetico utilizzato nella maggior parte dei laboratori è altamente
sensibile e specifico. In caso si sospetti un falso positivo molti laboratori procederanno, su richiesta, ad
eseguire un test aggiuntivo per determinare il tipo di cromosoma 4q(A/B). Siccome questa metodica
descritta è lunga e laboriosa sono state sviluppate delle nuove tecniche per facilitare la diagnosi
genetica di FSHD come la long range PCR. Una delle tecniche più recenti è la molecular combing che
permette la visualizzazione e la determinazione della dimensione e della ripetizione D4Z4 nel suo
contesto genetico su singole fibre di DNA attraverso il microscopio a fluorescenza.
Ci sono dei potenziali “trabocchetti” nella diagnosi genetica di FSHD che possono determinare falsi
positivi e falsi negativi ma questo riguarda solo una minoranza dei pazienti (<5%). Inoltre
considerando la complessità della lesione genetica e i progressi effettuati nell’ultima decade c’è una
forte necessità di migliori linee guida per la diagnosi genetica di FSHD. Per esempio, un importante
sottogruppo di pazienti con FSHD (circa il 3%) non hanno una contrazione della ripetizione D4Z4 ma
mostrano dei cambiamenti nella struttura cromatinica della D4Z4. Attualmente non esiste alcun test
genetico validato disponibile per questo sottogruppo di pazienti.

2.2.1. Diagnosi prenatale.
Prima di poter fare la diagnosi prenatale è necessario che sia stata fatta la diagnosi genetica di FSHD
nella famiglia interessata. Poichè possono essere necessarie diverse settimane per portare a termine la
diagnosi genetica, si preferisce espletarla su DNA isolato dai villi coriali rispetto all’ amniocentesi.
Nella FSHD bisogna essere molto cauti nel prospettare la possibilità di diagnosi preimpianto, ovvero di
diagnosi genetica nell’embrione prima del suo trasferimento alla madre, in quanto la tecnica di Southern
blotting non può essere applicata alla singola cellula prima dell’impianto. Di conseguenza, la
contrazione delle ripetizioni D4Z4 può essere ricercata solo indirettamente attraverso l’utilizzo di
markers polimorfici, ma l’elevata frequenza di ricombinazione e la disponibilità di pochi markers
polimorfici specifici per la regione D4Z4 ostacola significativamente la diagnosi preimpianto.

2.2.2. Consulenza genetica
I pazienti con FSHD richiedono la consulenza genetica per ottenere informazioni circa la diagnosi, la
prognosi, il rischio per la prole e la gravidanza. Ai pazienti dovrebbe essere spiegato che la FSHD è una
patologia a trasmissione autosomico dominante con una penetranza superiore al 95% sopra i 20 anni.
Fornire delle informazioni prognostiche attendibili è più difficile, considerando l’elevata variabilità
delle manifestazioni cliniche anche a livello intrafamiliare e la mancanza di una precisa correlazione
tra genotipo e fenotipo (anche se, generalmente, ad un basso numero di ripetizioni residue,
corrispondente ad un allele di dimensioni comprese tra 10 e 19 Kb, corrisponde una forma
generalmente più grave). Per quanto riguarda la consulenza di diagnosi prenatale, bisognerebbe tener
conto delle limitazioni delle tecniche di diagnosi prenatale descritte precedentemente.

3. Gestione clinica
I pazienti con FSHD condividono diversi dei problemi presenti anche in altre miopatie ereditarie, in
aggiunta ad alcune problematiche specifiche di questa forma di distrofia muscolare. Mentre adulti con
forme lievi possono richiedere rare visite di follow-up e interventi minimi, i pazienti con forme ad
esordio infantile richiedono uno stretto monitoraggio con approccio clinico multidisciplinare.

3.1 Ruolo della terapia fisica e della riabilitazione
Si raccomanda a tutti i pazienti con limitazioni funzionali di effettuare una consulenza riabilitativa tesa
a valutare le limitazioni funzionali, la valutazione dell’equilibrio e dell’ andatura, la postura e l’
eventuale necessità di ortesi. Anche l’ affaticamento e il dolore devono essere specificamente valutati.
E’ importante valutare l’opportunità di un esercizio riabilitativo appropriato che includa stretching,
allenamento di resistenza ed esercizio aerobico. Valutazioni fisioterapiche di follow-up dipenderanno
dai bisogni dei singoli pazienti. I pazienti con lievi limitazioni funzionali potrebbero richiedere follow-
up annuali mentre pazienti con forme gravi ad esordio infantile potrebbero richiedere l’intervento di
fisioterapisti, ortopedici, ortottisti, terapisti occupazionali e logopedisti.
E’ possibile scaricare un’ opuscolo dettagliato per la FSHD, commissionato dalla Società di FSH, dal
seguente link: www.fshsociety.org/assets/pdf/Physicaltheraphyandfshd.pdf.

3.2. Ruolo dell’esercizio nella FSHD
Diversi studi hanno dimostrato che l’esercizio con pesi moderati o il movimento non sono dannosi nei
pazienti con FSHD. Più recentemente uno studio ha mostrato che l’ allenamento aerobico in pazienti
con FSHD non solo migliora il sistema cardiovascolare, ma incrementa anche la forza. Quando
l’esercizio è indicato, si raccomanda l’allenamento aerobico, da eseguire almeno 3 volte la settimana
per 30 minuti, ad un’intensità che permetta di raggiungere la frequenza cardiaca target aggiustata per
età per l’esercizio aerobico. Per i pazienti che non sono in grado di svolgere un esercizio aerobico, si
raccomanda di eseguire un programma d’esercizio di resistenza moderato.

3.3. Dolore e fatica
Il dolore è un problema comune e sottovalutato nella FSHD. Utilizzando il questionario McGill sul
dolore e un giudizio personale, il dolore era presente nel 77% dei pazienti in un gruppo di 79 soggetti
affetti da FSHD. In un sondaggio dell’AFM (Association francaise contre les miopatie) non pubblicato, il
55% dei pazienti con FSHD lamentava dolore diversi giorni a settimana. Studi più recenti hanno
evidenziato l’effetto del dolore sui pazienti con FSHD. L’eziologia del dolore è multipla e bisognerebbe
intervenire utilizzando gli approcci standard per la gestione del dolore cronico come , quando indicato,
la fisioterapia e farmaci contro il dolore.
Come in pazienti con altre forme di distrofia, la fatica è un problema riferito di frequente, e può avere
un’origine multifattoriale. Bisogna tener presente che i disturbi dell’umore, nonostante non siano più
frequenti rispetto alla popolazione normale, possono amplificare sia il dolore che la fatica e, quando
presenti, dovrebbero essere adeguatamente affrontati.

3.4. Disfunzione respiratoria
Un’ insufficienza respiratoria clinicamente rilevante si verifica in meno dell’1% dei pazienti con FSHD.
Tuttavia, i clinici devono stare attenti in quanto un’ insufficienza respiratoria compensata potrebbe
essere slatentizzata da fattori scatenanti. Si raccomanda uno screening più attento dei pazienti con
FSHD moderata/severa. Si raccomanda la determinazione della capacità vitale forzata (FVC) in tutti i
pazienti con FSHD che debbano sottoporsi a procedure chirurgiche che richiedano l’anestesia
generale. Si consiglia invece la determinazione annuale della FVC a tutti i pazienti in carrozzina, con
debolezza della muscolatura del cingolo pelvico , patologie polmonari sovrapposte o con cifoscoliosi
moderata/severa o iperlordosi lombare e deformità della parete toracica come il pectus escavatum. La
misurazione della FVC nei pazienti con FSHD dovrebbe sempre essere condotta con una maschera
facciale integrale rispetto a un dispositivo soltanto orale, per evitare la misurazione di valori
falsamente inferiori dovuti alla perdita d’aria secondaria alla debolezza dei muscoli delle labbra. La
presenza di segni e sintomi di ipoventilazione notturna e una diminuzione della FVC a meno del 50%
dei valori attesi dovrebbero far prendere in considerazione l’utilizzo di metodiche di ventilazione non
invasiva come la BiPAP.

3.5. Fissazione scapolare chirurgica
Una recente revisione della letteratura scientifica ha concluso che la fissazione scapolare è efficace nel
miglioramento della funzionalità della spalla nella FSHD. La procedura chirurgica preferita è la
scapolodesi, ovvero la fissazione della scapola con delle viti, fili e placche con innesto osseo (artrodesi)
e dovrebbe essere eseguita da un chirurgo esperto. I pazienti candidati all’intervento dovrebbero
avere una forza residua ragionevole nell’arto superiore e dovrebbero considerare i potenziali benefici
e le possibili complicanze della procedura. La riduzione della FVC sembra essere minima e di
significato clinico incerto. Tra le potenziali complicanze chirurgiche e post chirurgiche si annovera la
rottura dei fili, con conseguente perdita del guadagno funzionale e, raramente, le lesioni del plesso
brachiale. Il guadagno potenziale per quanto riguarda il range di movimento dovuto alla procedura
chirurgica può essere testato al letto del paziente attraverso la fissazione scapolare manuale. Nella
FSHD, adeguate indicazioni alla procedura non sono state ancora determinate prospettivamente.

3.6 Disfunzione cardiaca
Nella FSHD il coinvolgimento cardiaco si manifesta nel 5% dei pazienti, generalmente con la comparsa
di aritmie cardiache atriali, poche delle quali richiedono trattamento. Il riscontro più frequente all’ECG
è un incremento della frequenza del blocco di branca destro, generalmente di scarsa rilevanza clinica.
Non ci sono dati sufficienti a giustificare uno screening ECG di routine per tutti i pazienti con FSHD. La
presenza di disfunzioni cardiache clinicamente significative dovrebbe portare a considerare altre
diagnosi.

3.7 Gravidanza ed FSHD
Generalmente i risultati delle gravidanze nell’FSHD sono buoni, anche se due casistiche pubblicate
hanno riportato risultati contrastanti circa l’aumentata incidenza di parti chirurgici e nascite
pretermine. Alcune delle differenze potrebbero essere dovute alle differenze nella prassi ostetrica dei
paesi in cui sono stati condotti gli studi. Ulteriori studi prospettici sono necessari per colmare questa
discrepanza. In aggiunta, il 25% circa delle donne affette da FSHD riferiscono un peggioramento
soggettivo e persistente delle funzioni motorie correlato alla gravidanza, come osservato anche in altri
disordini neuromuscolari. Sulla base delle informazioni disponibili, si raccomanda che le donne affette
da FSHD vengano seguite da ostetrici esperti e che il parto avvenga in un centro che possa fornire
un’assistenza perinatale globale. In aggiunta, si consiglia alle donne con funzionalità polmonare ridotta
di monitorare frequentemente la proprio FVC durante la gravidanza.

3.8 Perdita dell’udito
Nella FSHD, una riduzione subclinica dell’udito si verifica ne 75% circa dei pazienti, ma la frequenza
non è differente da quella della popolazione di controllo. I pazienti con FSHD ad esordio infantile sono
invece a rischio di avere una perdita dell’udito più grave che, se non individuata, può portare a un
ritardo nello sviluppo del linguaggio ed alla falsa percezione che il bambino soffra di ritardo mentale.
Di conseguenza, la funzione uditiva dovrebbe essere testata di routine negli infanti e nei bambini con
FSHD in età prescolare. I bambini più grandi, se l’udito è testato routinariamente a scuola e se
mostrano un normale sviluppo del linguaggio, non richiedono un audiogramma. Gli adulti con FSHD
non necessitano di un audiogramma, a meno che non siano sintomatici.

3.9 Patologia vascolare retinica
La vasculopatia retinica è relativamente frequente nell’FSHD, ma porta raramente ad una retinopatia
essudativa sintomatica (sindrome di Coats), che può causare un’ importante riduzione della vista.
Tuttora, la retinopatia è agevolmente trattabile con laserterapia dei vasi retinici patologicamente
dilatati. Si raccomanda pertanto che tutti i pazienti con FSHD vengano indirizzati ad un oculista per
eseguire una oftalmoscopia indiretta. Qualora nei pazienti adulti non venga rilevata alcuna patologia
vascolare significativa, non sarà necessario un ulteriore follow up a meno che il paziente non sviluppi
sintomi visivi. Nei casi ad esordio precoce, tra i quali la sindrome di Coats è più comune, si raccomanda
un follow-up annuale con oftalmoscopia indiretta finchè il bambino non venga considerato abbastanza
maturo da poter riferire sintomi visivi.

4. Premesse per l’esecuzione di un trial clinico
I recenti sviluppi nella nostra comprensione della fisiopatologia della FSHD potrebbero tradursi
presto nell’identificazione di obiettivi terapeutici razionali. Sono necessarie due componenti per
condurre in maniera efficiente i trials clinici sulla FSHD. Due delle componenti critiche per l’esecuzione
di trials clinici sono delle misure di outcome validate e l’accesso ai pazienti.

4.1 Misure di outcome
Nei trials sulle distrofie muscolari, le tradizionali misure di outcome consistono primariamente nella
misurazione diretta della forza muscolare manualmente o tramite metodi quantitativi di misurazione e
test funzionali temporizzati. Esistono diverse scale di valutazione della gravità di malattia basate su
abilità funzionali con una fondata affidabilità; tuttavia, la loro sensibilità e la loro precisa rilevanza nei
pazienti con FSHD non è stata ancora dimostrata. Idealmente, le misure di outcome basate su quello
che i pazienti percepiscono dovrebbero tener presente le problematiche specifiche ed i sintomi tipici
della FSHD, escludendo problemi che non sono rilevanti per questa malattia. C’è, pertanto, la necessità
di sviluppare e validare delle misure di outcome clinicamente significative per la FSHD che siano o
gestite dai clinici o basate su ciò che i pazienti riferiscono.
Una comune misura del cambiamento della funzione muscolare nelle miopatie è stata la misurazione
della massa muscolare. Questo è stato fatto attraverso l’utilizzo della dual Energy X-ray
absorptiometry (DEXA) e della MRI, entrambe già utilizzate come misure di outcome in trials clinici
sulla FSHD. Sebbene sia la DEXA che la MRI siano due strumenti affidabili, resta dubbio se il
cambiamento della massa muscolare possa essere considerato un buon indicatore del cambiamento
della patologia sottostante. Le tecniche di imaging come la MRI possono anche essere utilizzate per
osservare i cambiamenti di segnale del muscolo scheletrico, così come la spettroscopia MR permette di
osservare i cambiamenti di funzione. Un’altra tecnica di imaging emergente per lo studio dei muscoli è
l’ecografia.

4.2 Registri
Nell’ultima decade, la difficoltà nel reclutamento dei pazienti è stata il maggior ostacolo alla
conduzione di trials clinici di successo. Pertanto, registri di pazienti che facilitino l’accesso ai pazienti
interessati alla partecipazione ai trial clinici, rappresentano un’ importante premessa per l’esecuzione
di trial clinici. Il registro nazionale per pazienti affetti da distrofia miotonica ed FSHD negli Stati Uniti
rappresenta un buon esempio di questi registri. In aggiunta, esiste un registro nazionale italiano
(www.fshd.it) così come altri registri informali più piccoli esistono o sono in fase di sviluppo in altri
paesi. FSHD Europa (http://www.fshd-europe.org) sta pianificando la creazione di un registro
europeo.

4.3 Progetti futuri
I partecipanti alla riunione hanno individuato una serie di problematiche che richiedono ulteriori studi
e sono stati creati dei gruppi di lavoro per dedicarsi a delle problematiche selezionate. I principali
problemi che i gruppi di lavoro affronteranno comprendono: accessibilità al test genetico e sviluppo
dei migliori parametri pratici per armonizzare i test genetici nei diversi laboratori dignostici; una
maggiore attenzione alle problematiche del dolore, della gravidanza, del parto e degli interventi
ortopedici nella FSHD.
Dal punto di vista della adeguata preparazione per i trials clinici, sono stati formati gruppi di lavoro
per dedicarsi allo sviluppo di registri e di misure cliniche di outcome nella FSHD. I partecipanti alla
riunione si sono trovati d’accordo per riunirsi nuovamente tra circa 1 anno per riesaminare i principali
problemi.